Dapoxetine 9

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Risque éducatifs Minimisation Matériaux pour aider à réduire le risque associé à l'utilisation de ce médicament. La fréquence cardiaque a augmenté, diastolique de la pression artérielle a augmenté, orthostatique accrue Les effets indésirables de la pression artérielle rapportés dans les études de longblind 9 mois et pas de réactions indésirables aux médicaments supplémentaires ont été signalés. Description des effets indésirables sélectionnés Syncope caractérisée comme une perte de conscience, une bradycardie ou un arrêt sinusal observé chez les patients portant des moniteurs Holter, a été rapporté dans les essais cliniques et est considéré comme médicament lié au produit. La majorité des cas se sont produits au cours des 3 premières heures après l'administration, après la première dose ou associée à des procédures liées aux études dans le cadre clinique (comme le prélèvement de sang et les manœuvres orthostatiques et des mesures de la pression artérielle). Les prodromes souvent précédés de la syncope (voir rubrique 4.4). La survenue d'une syncope et éventuellement prodromes semble dépendant de la dose comme l'a démontré une incidence plus élevée chez les patients traités avec des doses supérieures à celles recommandées dans la phase 3 des essais cliniques. L'hypotension orthostatique a été rapportée dans les essais cliniques (voir rubrique 4.4).La fréquence des syncopes caractérisée comme une perte de conscience dans le programme de développement clinique Priligy variait en fonction de la population étudiée et variait de 0,06 (30 mg) à 0,23 (60 mg) pour sujets inscrits dans la phase 3 des essais cliniques contrôlés par placebo à 0,64 (toutes doses confondues) pour la phase 1 non-PE études sur des volontaires en bonne santé. Autres populations particulières La prudence est recommandée si l'augmentation de la dose à 60 mg chez les patients prenant des inhibiteurs puissants du CYP2D6 ou si l'augmentation de la dose à 60 mg chez les patients connus pour être de CYP2D6 génotype métaboliseur (voir rubriques 4.2, 4.4, 4.5 et 5.2). L'arrêt brutal des ISRS chroniquement administrés utilisés pour traiter les troubles dépressifs chroniques a été signalé à entraîner les symptômes suivants: humeur dysphorique, l'irritabilité, l'agitation, des vertiges, des troubles sensoriels (par exemple, des paresthésies tels que sensations de choc électrique), anxiété, confusion, maux de tête, de la léthargie , labilité émotionnelle, l'insomnie et l'hypomanie. Les résultats d'une étude de sécurité a montré une incidence légèrement plus élevée des symptômes de sevrage de l'insomnie et des étourdissements légère ou modérée chez les sujets mis au placebo après 62 jours de traitement quotidien. La déclaration des effets indésirables soupçonnés Déclaration des effets indésirables soupçonnés après l'autorisation du médicament est important. Il permet la surveillance continue du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont priés de signaler tout effet indésirable présumé via le Yellow Card Scheme. Site Web: www. mhra. gov. uk/yellowcard. Aucun cas de surdosage n'a été rapporté. Il n'y avait pas d'événements indésirables inattendus dans une étude de pharmacologie clinique de Priligy avec des doses quotidiennes allant jusqu'à 240 mg (deux 120 doses de mg donnés 3 heures d'intervalle). En général, les symptômes d'un surdosage avec les ISRS comprennent serotoninmediated effets indésirables tels que la somnolence, des troubles gastro-intestinaux tels que nausées et vomissements, tachycardie, tremblements, agitation et vertiges. En cas de surdosage, les mesures habituelles devraient être adoptées selon les besoins. En raison de la liaison haute teneur en protéines et un grand volume de distribution du chlorhydrate de dapoxetine, diurèse forcée, la dialyse, l'hémoperfusion et une transfusion d'échange sont peu susceptibles d'être bénéfiques. Aucun antidote spécifique pour Priligy sont connus. 5. Propriétés pharmacologiques 5.1 Propriétés pharmacodynamiques Classe pharmacothérapeutique: Autres urologiques, code ATC: G04BX14 Mécanisme d'action Dapoxetine est un inhibiteur puissant et sélectif du recaptage de la sérotonine (ISRS) avec un IC 50 de 1,12 nM, alors que ses principaux métabolites humains, desmethyldapoxetine (IC 50 1.0 nM) et didesmethyldapoxetine (IC 50 de 2,0 nM) sont équivalents ou moins puissants (dapoxétine-N-oxyde (IC 50 282 nM)). L'éjaculation humaine est principalement médiée par le système nerveux sympathique. La voie éjaculatoire provient d'un centre de réflexe spinal, médiée par le tronc cérébral, qui est influencée d'abord par un certain nombre de noyaux dans le cerveau (préoptique médiane et les noyaux paraventriculaires). Le mécanisme d'action de dapoxétine dans l'éjaculation prématurée est supposée être liée à l'inhibition de la recapture neuronale de la sérotonine et de la potentialisation à la suite de l'action de neurotransmetteurs au niveau des récepteurs avant et postsynaptiques. Chez le rat, dapoxetine inhibe la éjaculatoire expulsion réflexe en agissant à un niveau surépineux dans le noyau paragigantocellulaire latéral (LPGi). Poster fibres ganglionnaires sympathiques qui innervent les vésicules séminales, les canaux déférents, de la prostate, les muscles bulbo et col de la vessie cause de leur contrat de manière coordonnée pour atteindre l'éjaculation. Dapoxetine modulant ce réflexe éjaculatoire chez les rats. Efficacité et sécurité clinique L'efficacité de Priligy dans le traitement de l'éjaculation précoce a été mis en place dans cinq doubles 2 minutes mesurées à l'aide d'un chronomètre dans quatre études), un mauvais contrôle de l'éjaculation, marqués de détresse ou de difficultés interpersonnelles en raison de la condition. Les sujets présentant d'autres formes de la dysfonction sexuelle, y compris la dysfonction érectile, ou ceux utilisant d'autres formes de pharmacothérapie pour le traitement de la PE ont été exclus de l'étude. Les résultats de toutes les études randomisées étaient conformes. L'efficacité a été démontrée après 12 semaines de traitement. Une étude patients inscrits à la fois à l'extérieur et à l'intérieur de l'UE et a une durée de 24 semaines de traitement. Dans l'étude, 1162 sujets ont été randomisés, 385 au placebo, 388 à Priligy 30 mg au besoin, et 389 à Priligy 60 mg si nécessaire. La moyenne et la médiane IELT moyenne à la fin de l'étude sont présentés dans le tableau 2 ci-dessous et la distribution cumulative des sujets qui ont atteint au moins un niveau spécifique en moyenne IELT à la fin de l'étude sont présentés dans le tableau 3 ci-dessous. D'autres études et analyse groupée des données à la semaine 12 ont donné des résultats cohérents. Tableau 2: moyenne des moindres carrés et la médiane IELT à l'étude fin Valeur moyenne de référence reportées pour les sujets sans données post-référence. L'ampleur de IELT prolongation était lié à la ligne de base et IELT était variable entre les sujets individuels. La pertinence clinique de Priligy effets du traitement a également été démontrée en termes de patients déclarés diverses mesures de résultats et une analyse des répondeurs. Un répondeur a été défini comme un sujet qui avait au moins 2 19.75), les groupes par rapport au groupe placebo à la semaine 12 (analyse groupée). La pertinence clinique de Priligy effets de traitement est représenté par le groupe de traitement pour les sujets impression clinique globale de la mesure du changement (CAGC) de résultat, dans lequel on a demandé aux patients de comparer leur éjaculation précoce dès le début de l'étude, avec des options de réponse allant de beaucoup mieux à bien pire. À la fin de l'étude (semaine 24), 28.4 (30 mg groupe) et 35,5 (60 mg groupe) des sujets ont déclaré que leur état d'être, par rapport à 28,8 pour le placebo. 5.2 Propriétés pharmacocinétiques Dapoxetine est rapidement absorbé avec des concentrations plasmatiques maximales (C max) se produisant environ 1-2 heures après la prise du comprimé. La biodisponibilité absolue est de 42 (gamme 1576), et augmentation de la dose proportionnelle dans l'exposition (AUC et C max) sont observées entre les forces 30 et 60 doses de mg. Après des doses multiples, les valeurs d'AUC pour les deux dapoxetine et le métabolite actif desmethyldapoxetine (DED) augmentation d'environ 50 par rapport à une dose unique de l'ASC. L'ingestion d'un repas riche en matières grasses légèrement réduit la C max (10) et modestement augmenté l'ASC (par 12) de dapoxetine et légèrement retardé le temps de dapoxetine pour atteindre les concentrations maximales. Ces changements ne sont pas cliniquement significatives. Priligy peut être pris avec ou sans nourriture. Plus de 99 de dapoxetine est lié in vitro aux protéines sériques humaines. Le métabolite actif desmethyldapoxetine (DED) est de 98,5 lié aux protéines. Dapoxetine a un volume moyen à l'équilibre de la distribution de 162 L. Les études in vitro suggèrent que dapoxetine est effacé par de multiples systèmes d'enzymes dans le foie et les reins, principalement CYP2D6, CYP3A4 et flavine monooxygénase (FMO1). Après administration par voie orale de 14 métabolisme CPASS après administration orale. dapoxetine Intact et matériaux dapoxetinerelated dans le plasma. Les études in vitro de liaison indiquent que DED est équipotent à dapoxetine et didesmethyldapoxetine a environ 50 de la puissance de dapoxetine (voir rubrique 5.1). Les expositions non liées (AUC et C max) du DED sont environ 50 et 23, respectivement, de l'exposition non liée de dapoxetine. Les métabolites de dapoxetine ont été principalement éliminés dans l'urine sous forme de conjugués. Inchangé substance active n'a pas été détecté dans l'urine. Après administration orale, dapoxetine a une première (disposition) demi-vie d'environ 1,5 heures, avec des taux plasmatiques moins de 5 des concentrations maximales de 24 heures après la dose, et une demi-vie terminale d'environ 19 heures. La demi-vie terminale du DED est d'environ 19 heures. Pharmacocinétique des populations particulières Le métabolite DED contribue à l'effet pharmacologique du Priligy, en particulier lorsque l'exposition du DED est augmentée. Ci-dessous, dans certaines populations, l'augmentation des paramètres de la fraction active est présentée. Ceci est la somme de l'exposition non liée de dapoxetine et le DED. DED est équipotent à dapoxetine. L'estimation suppose une répartition égale des DED au CNS, mais on ne sait pas si cela est le cas. Les analyses de dose unique des études de pharmacologie clinique utilisant 60 mg de dapoxetine indiqué aucune différence statistiquement significative entre les Caucasiens, les Noirs, les Hispaniques et les Asiatiques. Une étude clinique menée pour comparer la pharmacocinétique de la dapoxetine chez les sujets japonais et caucasiens a montré 10 à 20 concentrations plasmatiques plus élevées (AUC et de concentration de pointe) de dapoxetine chez des sujets japonais en raison du poids de corps inférieur. L'exposition est légèrement plus élevé ne devrait pas avoir un effet clinique significatif. Sujets âgés (65 ans et plus) Les analyses d'une seule étude de pharmacologie clinique de la dose en utilisant 60 mg de dapoxetine n'a montré aucune différence significative des paramètres pharmacocinétiques (C max. Inf AUC. T max) entre les hommes âgés en bonne santé et en bonne santé jeunes hommes adultes. L'efficacité et l'innocuité n'a pas été établie dans cette population (voir rubrique 4.2). Une étude de pharmacologie clinique à dose unique en utilisant une dose de dapoxetine 60 mg a été menée chez des sujets avec une légère (ClCr 50 à 80 ml / min), modérée (ClCr 30-80 mL / min). Aucune tendance claire pour une augmentation de dapoxetine AUC avec la diminution de la fonction rénale a été observée. AUC chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévère était environ 2 fois celle des sujets ayant une fonction rénale normale, bien qu'il existe des données limitées chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. la pharmacocinétique de la Dapoxetine n'a pas été évaluée chez les patients nécessitant une dialyse rénale (voir rubriques 4.2 et 4.4). Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, non liée C max de dapoxetine est diminué de 28 et l'ASC libre est inchangé. La non liée C max et l'ASC de la fraction active (la somme de l'exposition non liée de dapoxetine et desmethyldapoxetine) ont diminué de 30 et 5, repectively. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée, non liée C max de dapoxetine est essentiellement inchangée (diminution de 3) et l'ASC libre est augmentée de 66. La non liée C max et l'ASC de la fraction active était essentiellement inchangée et a doublé, respectivement. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, non lié C max de dapoxetine a diminué de 42, mais l'AUC non liée a été augmenté d'environ 223. La Cmax et l'ASC de la fraction active a eu des changements similaires (voir sections 4.2 et 4.3). Dans une étude de pharmacologie clinique à dose unique en utilisant 60 mg de dapoxetine, les concentrations plasmatiques chez les métaboliseurs lents du CYP2D6 étaient plus élevés que chez les métaboliseurs rapides du CYP2D6 (environ 31 plus élevés pour les C max et 36 plus élevés pour l'ASC inf de dapoxetine et 98 supérieur pour C max et 161 plus élevé pour les AUC inf de desmethyldapoxetine). La fraction active de Priligy peut être augmentée d'environ 46 à C max et d'environ 90 à l'ASC. Cette augmentation peut se traduire par une plus forte incidence et la gravité des événements indésirables dépendant de la dose (voir rubrique 4.2). La sécurité de Priligy chez les métaboliseurs lents du CYP2D6 est particulièrement préoccupante avec l'administration concomitante d'autres médicaments qui peuvent inhiber le métabolisme de dapoxetine tels que les inhibiteurs modérés du CYP3A4 et puissants (voir sections 4.2 et 4.3). 5.3 Données de sécurité précliniques Une évaluation complète de la pharmacologie de sécurité, toxicologie en doses répétées, la toxicologie génétique, la cancérogénicité, la dépendance / responsabilité de retrait, la phototoxicité et de la toxicologie de la reproduction de développement de dapoxetine a été réalisée en espèces précliniques (souris, rat, lapin, chien et singe) jusqu'à aux doses maximales tolérées dans chaque espèce. En raison de la bioconversion plus rapide dans les espèces précliniques que chez l'homme, les indices d'exposition pharmacocinétiques (C max et AUC 0 24 h) à la doses maximales tolérées dans certaines études ont approché ceux observés chez l'homme. Cependant, le poids du corps multiples doses normalisées étaient supérieures à 100 fois. Il n'y avait aucun risque pour la sécurité cliniquement pertinentes identifiées dans l'une de ces études. Dans les études avec administration par voie orale, dapoxetine n'a pas été cancérogène pour les rats lorsqu'il est administré quotidiennement pendant environ deux ans à des doses allant jusqu'à 225 mg / kg / jour, ce qui donne environ deux fois l'exposition (AUC) observée chez les mâles humains étant donné la dose maximale recommandée chez l'homme (MRHD ) de 60 mg. Dapoxétine n'a pas non plus provoquer des tumeurs chez les souris Tg. rasH2 lorsqu'il est administré à la dose maximale possible de 100 mg / kg pendant 6 mois et 200 mg / kg pendant 4 mois. Les expositions de l'état d'équilibre de dapoxetine chez la souris après 6 mois administration par voie orale à 100 mg / kg / jour étaient moins que les expositions à dose unique observées cliniquement à 60 mg. Il n'y avait aucun effet sur la fertilité, la performance de reproduction ou de la morphologie des organes reproducteurs chez les rats mâles ou femelles et aucun signe défavorables de embryotoxicité ou foetotoxicité chez le rat ou le lapin. Les études de toxicité sur la reproduction ne comprenaient pas des études pour évaluer le risque d'effets nocifs après une exposition pendant la période péri-post-natal. 6. DONNEES PHARMACEUTIQUES 6.1 Liste des excipients